Είναι εντυπωσιακό να παρακολουθήσει κανείς τις εξελίξεις που διαδέχθηκαν ραγδαία η μία την άλλη κατά την τριακονταετία που ακολούθησε την πρώτη ανακοίνωση του Harald zur Hausen, σχετικά με την πιθανή συσχέτιση ορισμένων τύπων του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων (Human Papilloma Virus – HPV) με την καρκινογένεση στον τράχηλο της μήτρας (…). Η πιστοποίηση της μοριακής δομής και του γονιδιώματος πολλαπλών τύπων του ιού, η διάκριση των τελευταίων σχετικά με το ογκογόνο ή μη δυναμικό τους, η επιβεβαίωση μέσω επιδημιολογικών μελετών σε παγκόσμια κλίμακα των παραγόντων κινδύνου και της παθογένειας της σεξουαλικώς μεταδιδόμενης αυτής ιογενούς λοίμωξης με τις διάφορες κλινικές της εκδηλώσεις μέχρι αυτή της κακοήθους εξαλλαγής, η εξιχνίαση του βιολογικού υπόβαθρου και της μοριακής διαδικασίας της HPV-σχετιζόμενης καρκινογένεσης, αρχικά στον τράχηλο αλλά στη συνέχεια και σε άλλα όργανα, καθώς και η δημιουργία στο εργαστήριο ιόμορφων σωματιδίων, ικανών να διεγείρουν μια ανοσιακή απάντηση , ήταν μερικές από τις προόδους στην γνώση, σχετικά με την αιτιολογία, παθογένεια, κλινική εικόνα και διάγνωση των HPV-σχετιζόμενων νοσημάτων. Τις προόδους αυτές, όπως ήταν αναμενόμενο, ακολούθησε μια πλειάδα προσπαθειών σχετικών με την μεταγραφή της νέας θεωρητικής γνώσης σε εφαρμοσμένες πρακτικές στην καθημερινή κλινική πράξη. Έτσι, με βάση την διαφορετική αιτιοπαθογένεια και κλινική συμπεριφορά των κονδυλωμάτων από τις δυσπλασίες του τραχηλικού επιθηλίου διαφοροποιήθηκε και η αντιμετώπισή τους, οι ελαφρού βαθμού δυσπλασίες διακρίθηκαν από τις σοβαρού βαθμού προκαρκινικές αλλοιώσεις των επιθηλιακών κυττάρων με συνέπεια την ανάλογη αντιμετώπιση, επίσης η ανίχνευση και η τυποποίηση του εκάστοτε υπάρχοντος τύπου του ιού μέσω εξελισσόμενων αντίστοιχων μεθόδων μοριακής βιολογίας– δηλ. το λεγόμενο «HPV-test» - άρχισε να εφαρμόζεται στην κλινική πράξη με στόχο την εκτίμηση του κινδύνου στην μεμονωμένη γυναίκα και, ως αποκορύφωμα, άρχισε η εφαρμογή του HPV εμβολίου, του πρώτου προφυλακτικού εμβολίου εναντίον κακοήθους νόσου στην εξέλιξη της ιατρικής επιστήμης.
Παράλληλα, όμως, μια από τις πλέον ενδιαφέρουσες εξελίξεις στον τομέα της προληπτικής ιατρικής αποτελεί και το γεγονός ότι η συνεχής ενασχόληση με το αντικείμενο αυτό κατά την διάρκεια της τελευταίας 10ετίας κατέδειξε βαθμιαία την ανάγκη αλλαγής του σκεπτικού, πάνω στο οποίο βασίστηκε η πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας μέσω μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου (screening), δηλ. της αναγνώρισης των γυναικών που βρίσκονται σε κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο στον τράχηλο της μήτρας με βάση την διενέργεια του γνωστού τεστ Παπανικολάου.
Η εφαρμογή του τεστ Παπανικολάου κατά την διάρκεια των τελευταίων πενήντα περίπου ετών είχε αξιολογηθεί, δοκιμασθεί και γίνει αποδεκτή από το σύνολο της επιστημονικής κοινότητας ως η πλέον επιτυχημένη και αποτελεσματική πρακτική για την μείωση της επίπτωσης του διηθητικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Παράλληλα, βέβαια, ιδιαίτερα κατά τις τελευταίες δεκαετίες, έγιναν σαφείς και οι περιορισμοί της μεθόδου, δηλ. η μη εφαρμογή της από μεγάλα ποσοστά του γυναικείου πληθυσμού διεθνώς και η σχετικά μέτρια ευαισθησία της. Αυτοί οι περιορισμοί οδήγησαν ουσιαστικά στο να συνεχίζει σήμερα η νόσος αυτή να είναι η δεύτερη από πλευράς συχνότητας κακοήθης νόσος των γυναικών παγκοσμίως, (…) η πρώτη αιτία θανάτου γυναικών από κακόηθες νόσημα στις χώρες του τρίτου κόσμου (….) και η δεύτερη κατά σειρά συχνότητας – μετά τον καρκίνο του μαστού - κακοήθης νόσος νέων γυναικών (19-49 ετών) στην προηγμένη Ευρώπη! (…) Το τραγικό της κατάστασης αυτής είναι το ότι πρόκειται για μια νόσο η οποία κατ’ ουσίαν είναι δυνατόν να προληφθεί σχεδόν κατά 100% και το ότι αφορά κατά κανόνα σε νέες γυναίκες, είτε άτοκες είτε μητέρες μικρών παιδιών.
Η πιστοποίηση της αιτιολογικής συσχέτισης της μόλυνσης του τραχήλου της μήτρας από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων και της ανάπτυξης προκαρκινικής αλλοίωσης, ή και καρκίνου στο όργανο αυτό, άνοιξε νέες προοπτικές στον τρόπο προσέγγισης του προβλήματος από πλευράς πρόληψης και στις δυνατότητες εντοπισμού των γυναικών που ευρίσκονται σε κίνδυνο να εμφανίσουν αυτές τις αλλοιώσεις. Σύμφωνα με τα διεθνώς αποδεκτά στοιχεία, στο 99,7% των περιπτώσεων διηθητικού καρκίνου τραχήλου μήτρας παγκοσμίως ανιχνεύθηκε γονιδίωμα (DNA) ενός τουλάχιστον από τους γνωστούς πλέον ογκογόνους HPV τύπους (….), η συσχέτιση δε αυτή μεταξύ των κύριων ογκογόνων HPV τύπων 16 και 18 και του καρκίνου του τραχήλου είναι η μεγαλύτερη που έχει πιστοποιηθεί μέχρι σήμερα στην επιδημιολογία του καρκίνου (σχετικός κίνδυνος ~ 500x) (….).
Σύμφωνα με τα παραπάνω - και με βάση ότι ο διηθητικός καρκίνος στον τράχηλο της μήτρας δεν εμφανίζεται εν αιθρία και μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα αλλά, απεναντίας, της εμφάνισής του προηγείται κατά κανόνα η ύπαρξη επί αρκετά χρόνια των λεγόμενων ενδοεπιθηλιακών «προκαρκινικών» αλλοιώσεων του τραχήλου (Cervical Intraepithelial Neoplasia – CIN) -, στόχος του προληπτικού πληθυσμιακού ελέγχου μέσω του τεστ Παπανικολάου ήταν, και συνεχίζει μέχρι στιγμής να είναι, η ανίχνευση, από το σύνολο των γυναικών, αυτών που εμφανίζουν παρόμοιες αλλοιώσεις (δηλ. CIN 1,2,3) στα κύτταρα του τραχήλου. Ακόμη και σε περιπτώσεις που τα ευρήματα από το τεστ Παπανικολάου είναι ασαφή ή άτυπα, η γυναίκα καλείται να επανεξετασθεί σε τακτά διαστήματα ή με επιπλέον εξετάσεις (π.χ. κολποσκόπηση, βιοψία), μέχρι να διευκρινισθεί αν υπάρχει σοβαρού βαθμού αλλοίωση στον τράχηλο ή όχι. Το πρόβλημα της υποκειμενικότητας του τεστ Παπανικολάου, και οι συνέπειές της, δηλ. τα ψευδώς αρνητικά (10-50%) (…) ή – πολύ λιγότερο – τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα, αντιμετωπίζονται συνήθως με την συχνή, ανά τακτά χρονικά διαστήματα επανάληψή του, γεγονός, βέβαια, το οποίο με τη σειρά του επιφέρει συνήθως επί πλέον προβλήματα (κόστος, συμμορφωσιμότητα κ.ά.).
Αν λάβει, βέβαια, κανείς υπ’ όψιν – σύμφωνα με όσα αναφέρθηκαν παραπάνω – ότι (προ)καρκινική αλλοίωση στον τράχηλο της μήτρας δεν μπορεί να υπάρξει αν δεν έχει μολυνθεί προηγουμένως η περιοχή από ογκογόνα στελέχη του HPV, τότε είναι πολύ απλό να δεχθεί ότι η μέθοδος πληθυσμιακού ελέγχου των γυναικών που θα βασίζεται όχι στην υποκειμενική αναγνώριση παθολογικών κυττάρων (τεστ Παπανικολάου) αλλά στην αντικειμενική ανίχνευση του ιού στο τραχηλικό επίχρισμα (HPV-test), θα είναι περισσότερο αποτελεσματική, δηλ. θα ανιχνεύει περισσότερες γυναίκες με πρόβλημα στον τράχηλο της μήτρας, άρα θα έχει μεγαλύτερη ευαισθησία ως μέθοδος.
Πολλαπλές μελέτες σε διάφορες χώρες απέδειξαν χωρίς αμφιβολία και με στατιστική σημαντικότητα ότι όντως η ευαισθησία του λεγόμενου HPV-test, δηλ. της ανίχνευσης του γονιδιώματος (DNA) ενός ή περισσοτέρων από τους «πλέον επικίνδυνους» - δηλ. πιο συχνά ανευρισκόμενους σε καρκίνους τραχήλου – τύπους του ιού, είναι σαφώς υψηλότερη από την αντίστοιχη του τεστ Παπανικολάου, ως προς την ανίχνευση γυναικών με προκαρκινική ή καρκινική αλλοίωση (>=CIN2) στον τράχηλο (……….).
Παράλληλα, βέβαια, έγινε σαφές ότι θετικές στο HPV-test ανευρέθηκαν και αρκετές γυναίκες, κατά κανόνα νεαρής ηλικίας, οι οποίες ήταν μεν φορείς του ιού αλλά στον έλεγχο του τραχήλου που ακολούθησε δεν διαπιστώθηκε να εμφανίζουν ενδοεπιθηλιακή ή διηθητική αλλοίωση. Είναι σαφές ότι οι περιπτώσεις αυτές αφορούσαν κυρίως σε νέες γυναίκες, μικρότερες συνήθως των 30 ετών, λόγω του ότι, όπως έχει πολλαπλώς πιστοποιηθεί, ο επιπολασμός τόσο των ογκογόνων αλλά και των μη ογκογόνων στελεχών του ιού είναι κατά πολύ υψηλότερος σε νέες γυναίκες (<30 ετών) απ’ ό,τι σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας (…..). Η συχνότητα των σεξουαλικών επαφών και η συχνότερη εναλλαγή σεξουαλικών συντρόφων κατά την νεαρά ηλικία θεωρούνται οι κύριοι παράγοντες για την κατανομή αυτή της συχνότητας ανίχνευσης του ιού, κατανομή η οποία συμπίπτει κατ’ ουσίαν σε όλες τις γεωγραφικές περιοχές (….). Κατά συνέπεια, τα ποσοστά των «ψευδώς θετικών» - ως προς την ανίχνευση γυναικών με υψηλόβαθμη αλλοίωση - HPV-tests ήταν υψηλότερα αυτών του τεστ Παπανικολάου, δηλ. η ειδικότητα της μεθόδου ήταν χαμηλότερη (…..). Βέβαια, η διαφορά ευαισθησίας μεταξύ των δύο μεθόδων ήταν σαφώς μεγαλύτερη απ’ ό,τι η διαφορά ειδικότητας. Εξ άλλου είναι σαφές ότι σε ένα πρόγραμμα μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου προτιμάται ως μέθοδος πρώτης γραμμής αυτή με την μεγαλύτερη ευαισθησία και έπεται αυτή με την μεγαλύτερη ειδικότητα. Άρα, στην περίπτωση του πληθυσμιακού ελέγχου για την πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας θα έπρεπε να εφαρμοσθεί πρώτα το HPV-test, και σε όλες τις HPV θετικές περιπτώσεις, δηλ. σε όλες τις γυναίκες που είχαν προσβληθεί από ογκογόνα στελέχη του ιού, να ακολουθήσει το τεστ Παπανικολάου, για να διαπιστωθεί σε πόσες από τις γυναίκες-φορείς του ιού αυτός είχαν αλλοιώσει τα κύτταρα του τραχηλικού τους επιθηλίου. Οι γυναίκες αυτές θα πρέπει αυτές να ελεγχθούν περαιτέρω, με κολποσκόπηση και πιθανώς βιοψία, και να αντιμετωπισθούν κατάλληλα, όπου αυτό ενδείκνυται. Όσον αφορά στις γυναίκες που ενώ είναι θετικές στο HPV-test εντούτοις δεν παρουσιάζουν αλλοιώσεις στον τράχηλο, προφανώς πρόκειται για γυναίκες οι οποίες απλώς έχουν μολυνθεί από τον ιό χωρίς όμως να κινδυνεύουν, διότι στην μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων η λοίμωξη αυτή θα αντιρροπισθεί από την ανοσιακή απάντηση του οργανισμού και θα αποδράμει σε 1-2 χρόνια, οπότε κατά κανόνα θα αρνητικοποιηθεί και το HPV-test.
Ως εκ τούτου, ενώ το HPV-test προτάθηκε για εφαρμογή στο πλαίσιο μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου σε γυναίκες μεγαλύτερες των 30 ετών – μάλιστα στις ΗΠΑ εγκρίθηκε από την αρμόδια αρχή (Food and Drug Administation - FDA) η εφαρμογή του μαζί με το τεστ Παπανικολάου ως συνδυασμένης μεθόδου screening σε γυναίκες >30 ετών - , δεν θεωρήθηκε αρχικά σκόπιμη η εφαρμογή του και σε νέες γυναίκες <30 ετών, για να μην υπάρξει άσκοπη πρόκληση ανησυχίας και κόστους σε γυναίκες, οι οποίες ουσιαστικά δεν κινδυνεύουν. Δεν πρέπει εξ άλλου να διαφεύγει της προσοχής ότι και οι οδηγίες, όσον αφορά στην ηλικία έναρξης διενέργειας του τεστ Παπανικολάου, ποικίλλουν μεταξύ των διαφόρων κρατών, οι αρμόδιες αρχές των οποίων προφανώς λαμβάνουν υπ’ όψιν με διαφορετικά κριτήρια το μέγεθος της επικινδυνότητας μιας νέας γυναίκας να αναπτύξει καρκίνο στον τράχηλο της μήτρας.
Παρ’ όλα αυτά, και ενώ δημοσιεύονται αντικρουόμενες γνώμες όσον αφορά στην ηλικία έναρξης διενέργειας του HPV-test, η άποψη ότι η μέθοδος αυτή γενικά υπερτερεί του τεστ Παπανικολάου ως μέθοδος screening πρώτης γραμμής, αρχίζει να κερδίζει έδαφος, βασιζόμενη σε επάλληλες αλληλοεπιβεβαιούμενες δημοσιεύσεις. (….). Μάλιστα, ορισμένοι προτεινόμενοι αλγόριθμοι θεωρούν ότι το HPV-test πρέπει να εφαρμόζεται μόνο του στην ηλικία των 25 ετών, ως αρχική εξέταση μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου, και ενώ οι HPV-αρνητικές γυναίκες θα πρέπει να καλούνται να επανεξετασθούν και πάλι με HPV-test μετά από 5 περίπου χρόνια [τόσο διαρκεί η «προστασία» ενός αρνητικού HPV-test (….)], οι HPV-θετικές γυναίκες θα πρέπει να υποβάλλονται σε τεστ Παπανικολάου, ως μέθοδο διαλογής, για τον εντοπισμό των γυναικών σε κίνδυνο, δηλ. αυτών με αλλοιώσεις στον τράχηλο (…..).
Στο σημείο αυτό πρέπει να αναφερθεί ότι κατά τα τελευταία χρόνια στην διεθνή βιβλιογραφία ο όρος HPV-test χρησιμοποιείται για να δηλώσει περισσότερες της μιας μοριακές εξετάσεις, οι οποίες διαφέρουν τόσο ως προς την μεθοδολογία όσο και ως προς την μορφή των αποτελεσμάτων τους. Έτσι, ως HPV-test αναφέρεται τόσο η ανίχνευση και η ταυτόχρονη τυποποίηση (genotyping) με την βοήθεια αυτοματοποιημένης ή μη εφαρμογής της μεθόδου της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης (Polymerase Chain Reaction – PCR) του DNA ενός ή περισσότερων από τους 35-40 HPV τύπους που προσβάλλουν συνήθως το γεννητικό σύστημα, όσο και ο έλεγχος θετικότητας μίας ομάδας 13 ογκογόνων τύπων (HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68), την οποία ανιχνεύουν η πλέον διαδεδομένη και εγκεκριμένη από τo FDA μέθοδος Hybrid Capture2 (Qiagen) αλλά και η μέθοδος Amplicor (Roche), χωρίς ωστόσο και στις δύο μεθόδους να εντοπίζεται ο τύπος ή οι τύποι που υπάρχουν στο εξεταζόμενο υλικό.
Παρ΄όλον ότι οι πρώτες επιδημιολογικές μελέτες, αλλά και οι μετέπειτα – δηλ. το γεγονός ότι το DNA του τύπου HPV 16 ανιχνεύθηκε στο 50-55% των εξετασθέντων καρκίνων τραχήλου, του τύπου 18 στο 15-20%, του τύπου 45 στο 6-7% κ.ο.κ. (….) - πιστοποιούσαν την διαφορά στο «ογκογόνο δυναμικό» των διαφόρων ογκογόνων τύπων του HPV, υπήρχε γενικότερα η θεώρηση ότι δεν ενδιέφερε τόσο πολύ η γνώση του μεμονωμένου τύπου στην κάθε περίπτωση, αλλά αρκούσε μόνο η διάκριση μεταξύ «ογκογόνων» και «μη ογκογόνων» τύπων του ιού για να εκτιμήσει κανείς τον υπάρχοντα ή μη κίνδυνο της μεμονωμένης περίπτωσης.
Κατ’ αρχάς, είναι γενικά αποδεκτό ότι η μόλυνση του τραχήλου μιας γυναίκας από μη ογκογόνο ή «χαμηλού κινδύνου» τύπο του ιού δεν την εντάσσει σε ομάδα υψηλού κινδύνου για καρκίνο στον τράχηλο της μήτρας. Για τον λόγο αυτό, πολλές μελέτες με μεγάλο αριθμό γυναικών που διενεργήθηκαν για να ελέγξουν την αξία του λεγόμενου HPV-test στην ανίχνευση γυναικών με υψηλόβαθμη αλλοίωση επί υπάρξεως άτυπων ή ελαφρού βαθμού παθολογικών κυτταρολογικών ευρημάτων (ALTS trial, ….) ή στην ανίχνευση γυναικών με υπολειπόμενη νόσο ή υποτροπή κατά την διάρκεια της παρακολούθησής τους μετά από χειρουργική αντιμετώπιση CIN (…), βασίστηκαν σε μεθόδους που ανίχνευαν γενικά «ογκογόνους τύπους», χωρίς επί μέρους τυποποίηση (κυρίως Hybrid Capture2). Στις περιπτώσεις μη φυσιολογικών κυτταρολογικών ευρημάτων, και δεδομένης της σχετικά χαμηλής ευαισθησίας του τεστ Παπανικολάου, η επί πλέον ύπαρξη και μόνο ογκογόνου(ων) τύπου(ων) στον τράχηλο – ανεξάρτητα από τον τύπο, αυτόν καθ’ εαυτό -, σε συνδυασμό με τα μη φυσιολογικά κυτταρολογικά ευρήματα, αρκεί για να εντάξει την γυναίκα σε ομάδα υψηλού κινδύνου, γεγονός το οποίο απαιτεί την διαλεύκανση της κατάστασης με περαιτέρω εξετάσεις (κολποσκόπηση, βιοψία κλπ.). Το ίδιο ισχύει και σε περιπτώσεις παρακολούθησης μετά από χειρουργική θεραπεία CIN, όπου η ούτως ή άλλως – λόγω του ιστορικού - ευρισκόμενη σε υψηλό κίνδυνο γυναίκα, όταν αποδειχθεί ότι είναι θετική σε ογκογόνο τύπο του HPV μετά την παρέλευση τουλάχιστον 6 μηνών από την επέμβαση – ανεξάρτητα από ποιον τύπο -, αυτό και μόνο αρκεί για να επιβάλλει την διενέργεια περαιτέρω εξετάσεων, δεδομένου του ότι σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα επί φυσιολογικού τραχήλου θα έπρεπε αυτή να είναι HPV-αρνητική (….).
Εκτός, όμως, από τις δύο αυτές περιπτώσεις, δηλ. την διαλογή επί άτυπων ή χαμηλόβαθμων κυτταρολογικών ευρημάτων και την παρακολούθηση μετά από χειρουργική θεραπεία, υπάρχει και τρίτο πεδίο εφαρμογής του HPV testing, ο μαζικός πληθυσμιακός έλεγχος των ασυμπτωματικών γυναικών (screening). Σ΄αυτόν, μια γυναίκα με θετικό HPV-test, όταν αυτό υποδηλώνει απλώς την ύπαρξη ενός (τουλάχιστον) τύπου μέσα από ένα coctail 13-15 ογκογόνων τύπων, δεν είναι σαφές αν όντως ευρίσκεται σε υψηλό κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου στον τράχηλο της μήτρας, διότι δεν είναι γνωστό αν ο κάθε ένας από τους 15 αυτούς «ογκογόνους τύπους» έχει την ίδια επικινδυνότητα, όσον αφορά την ικανότητά του να προκαλέσει καρκίνο στον τράχηλο της μήτρας, ή αν μερικοί «ογκογόνοι» είναι «πιο ογκογόνοι» από τους άλλους. Εξ άλλου, δεν είναι σαφές αν η γυναίκα με θετικό HPV-test έχει ήδη αλλοιώσεις οφειλόμενες στον ιό ή – ιδιαίτερα αν είναι νέα στην ηλικία – αν απλώς είναι φορέας κάποιου ογκογόνου μεν HPV-τύπου, ο οποίος όμως κατά μεγάλη πιθανότητα θα εξαφανισθεί αυτόματα μετά κάποιο χρονικό διάστημα χωρίς καμία συνέπεια
Στο σημείο αυτό, οι επάλληλες δημοσιεύσεις έρχονται να επιβεβαιώσουν εκ νέου την ουσιαστική και καταλυτική διαφορά, η οποία φαίνεται να υπάρχει όσον αφορά στον κίνδυνο να εμφανίσει μια γυναίκα (προ)καρκινική αλλοίωση στον τράχηλο της μήτρας, ανάλογα αν αυτή έχει μολυνθεί από τον τύπο HPV16, ή – λιγότερο – τον τύπο HPV18, σε σύγκριση με τον κίνδυνο αν έχει μολυνθεί από τους υπόλοιπους ογκογόνους HPV τύπους (Khan et al, Bulkmanns et al….). Παράλληλα, άκρως ενδιαφέρουσα μελέτη πιστοποιεί την πρωτοκαθεδρία των τύπων 16 (πρώτου) και 18 (δεύτερου) – 45 (τρίτου) και 31 (τέταρτου) – στην πρόκληση διηθητικού καρκίνου τραχήλου κατά την διάρκεια των τελευταίων 80 περίπου ετών σε όλο τον κόσμο (Βοsch et al), απόδειξη της μεγάλης και διατηρούμενης ογκογενετικής ικανότητας των τύπων αυτών του HPV. Καθίσταται, λοιπόν, εμφανές, ότι έχει ιδιαίτερη σημασία η διαπίστωση ότι μια γυναίκα έχει μολυνθεί από τον α ή β ή γ ογκογόνο τύπο του HPV, ιδιαίτερα δε αν αυτή έχει μολυνθεί από τον τύπο 16 ή τον τύπο 18. Αυτός ακριβώς είναι και ο λόγος, για τον οποίο κατά την διάρκεια των τελευταίων ετών αρκετές εταιρείες βιολογικών προϊόντων ανέπτυξαν ειδικές μεθόδους HPV testing, κατά τις οποίες δεν ανιχνεύεται απλώς η θετικότητα σε ένα coctail ογκογόνων τύπων, αλλά διενεργείται αυτόματα η τυποποίηση του ή των υπαρχόντων τύπων στο κυτταρικό υλικό, και μάλιστα μεταξύ ενός μεγάλου αριθμού ογκογόνων τύπων. Επί πλέον, τα τελευταία 1-2 έτη παρουσιάστηκαν στην αγορά και νέες μεθοδολογίες, σύμφωνα με τις οποίες παράλληλα με τον έλεγχο θετικότητας γενικά στην ομάδα των ογκογόνων HPV τύπων, ανιχνεύεται ταυτόχρονα και η ύπαρξη του DNA των 2 ή 3 πλέον επικίνδυνων τύπων του ιού, δηλ. του 16 και του 18 ή των 16, 18 και 45.
Οι εντυπωσιακές όμως εξελίξεις στην μοριακή τεχνολογία προσφέρουν σήμερα και επί πλέον δυνατότητες, οι οποίες μπορούν να εφαρμοσθούν στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη. Έτσι, έγινε σαφές ότι από την ομάδα των γυναικών, οι οποίες θα προσβληθούν από ογκογόνα στελέχη, έστω και από τα πλέον επικίνδυνα, και για λόγους που δεν είναι ακόμη σαφείς, ορισμένες μόνο θα εκδηλώσουν αλλοιώσεις στα κύτταρα του τραχήλου της μήτρας, ενώ οι υπόλοιπες θα αρνητικοποιηθούν στον ιό μετά από άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα, χωρίς καμία απολύτως συνέπεια για την υγεία τους. Η κύρια ειδοποιός διαφορά, λοιπόν, στην κατάσταση του ιού, όταν αυτός προσβάλλει τα κύτταρα-ξενιστές των δύο αυτών ομάδων γυναικών που αναφέρθηκαν παραπάνω, είναι ότι στην μια περίπτωση, δηλ. στις περιπτώσεις που η α ή β γυναίκα είναι απλώς φορέας ενός ή περισσότερων ογκογόνων τύπων του ιού χωρίς να υπάρχουν αλλοιώσεις στα κύτταρα του τραχήλου, κατά κανόνα το ιικό DNA δεν έχει ενσωματωθεί σ’ αυτό του κυττάρου-ξενιστού και κατά συνέπεια δεν υπάρχει αυξημένη έκφραση ούτε των κύριων ογκοπρωτεϊνών του ιού (Ε6, Ε7) ούτε των ειδικών πρωτεινών του κυτταρικού κύκλου, λόγω του ότι δεν υπάρχει έντονος κυτταρικός πολλαπλασιασμός. Αντίθετα, εκεί όπου ο ιός έχει προκαλέσει αλλοίωση στα κύτταρα του τραχήλου, έχει αρχίσει ήδη η μοριακή διαδικασία καρκινογένεσης, η οποία μπορεί να διαπιστωθεί από το γεγονός ότι οι ογκοπρωτείνες του ιού, π.χ. η Ε6 και η Ε7, έχουν αρχίσει και εκφράζονται, ως αποτέλεσμα της ενσωμάτωσης του ιικού γονιδιώματος στο γονιδίωμα των κυττάρων του ξενιστού. Αποτέλεσμα αυτού είναι αφ’ ενός η απενεργοποίηση και αποδόμηση μέσω της Ε6 της πρωτεϊνης p53 – η οποία είναι υπεύθυνη για την επιδιόρθωση τυχόν αλλοιώσεων της μοριακής αλληλουχίας του DNA ή για την προώθηση του κυττάρου προς προγραμματισμένο θάνατο (απόπτωση) – καθώς και μέσω της Ε7 η φωσφορυλίωση της πρωτείνης Rb, με αποτέλεσμα την απελευθέρωση μεταγραφικών παραγόντων και την ανεξέλεγκτη προώθηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ο οποίος καταλήγει στην δημιουργία κλώνου ανευπλοειδικών (καρκινικών) κυττάρων. Κατά την διάρκεια της μοριακής αυτής διαδικασίας ορισμένες πρωτείνες του κυτταρικού κύκλου (p16, p21, κ.ά.) εκφράζονται επίσης σε πολύ μεγαλύτερο βαθμό στα κύτταρα του τραχηλικού επιθηλίου, αποτελώντας κατά ένα τρόπο δείκτες του παθολογικού αέναου κυτταρικού πολλαπλασιασμού.
Στοχεύοντας λοιπόν στην αναγνώριση όχι μόνον των ογκογόνων τύπων, όχι μόνον των πλέον επικίνδυνων ογκογόνων τύπων, αλλά και της κατάστασης των κυττάρων από πλευράς ομαλής ή παθολογικής κυτταρικής διαίρεσης, εμφάνισαν ορισμένες εταιρείες εντελώς πρόσφατα μεθόδους ανίχνευσης αυτών των ειδικών πρωτεϊνών, και μάλιστα των πλέον ογκογόνων τύπων του ιού 16, 18, 31, 33, 45 (ΝorChip, PreTect HPV-Proofer) ή ενός coctail 14 ογκογόνων HPV τύπων (Gen-Probe: APTIMA). Παράλληλα, η ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της πρωτεϊνης p16INK4a σε κυτταρολογικά παρασκευάσματα παρουσίασε εντυπωσιακά ποσοστά αναγνώρισης των γυναικών με υψηλόβαθμες αλλοιώσεις στο τραχηλικό επιθήλιο (mtm Laboratories) (….). H αναγκαιότητα ύπαρξης κυτταρολογικών επιχρισμάτων καθιστά την τελευταία μέθοδο λιγότερο ελκυστική, δεδομένου ότι ακόμη και από πλευράς των μορφολόγων εξεταστών εκδηλώνεται η επιθυμία της στήριξης σε μοριακά και όχι τόσο σε μορφολογικά δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων, κυρίως λόγω της αντικειμενικότητας και αυτοματοποιημένης ανάλυσης των πρώτων.
Έτσι, η σημερινή εικόνα των παρεχόμενων δυνατοτήτων, όσον αφορά στην πλέον αποτελεσματική (δηλ. με την υψηλότερη ευαισθησία και την υψηλότερη ειδικότητα) μέθοδο μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου, αλλά - σε μικρότερο βαθμό - και μέθοδο εντοπισμού γυναικών σε κίνδυνο με άτυπα κυτταρολογικά ευρήματα ή μετά από χειρουργική αντιμετώπιση CIN, διαγράφεται ιδιαίτερα αισιόδοξη, με διανοιγόμενες προοπτικές σημαντικής βελτίωσης των αποτελεσμάτων της πολιτικής πρόληψης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στο προσεχές μέλλον. Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας των διαφόρων μεθόδων, η σχέση κόστους-οφέλους, η προσβασιμότητα των γυναικών στις νέες μεθόδους, η δυνατότητα κάλυψης του μεγαλύτερου μέρους του γυναικείου πληθυσμού, η εκπόνηση και πιστή εφαρμογή προγραμμάτων εφαρμογής των νέων μεθόδων σε στενή σύνδεση με τα προγράμματα εμβολιασμού, η ενδελεχής ενημέρωση του πληθυσμού και η εκπαίδευση των επαγγελματιών υγείας, είναι καθοριστικοί παράγοντες, από τους οποίους θα εξαρτηθεί άμεσα η επιτυχία των νέων αυτών δυνατοτήτων, που τόσο απλόχερα προσφέρει η εξαντλητική έρευνα και η τεχνολογική εξέλιξη, σε σημείο που να μην δικαιολογείται πλέον η συνέχιση της ύπαρξης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στον κατάλογο των κακοήθων νοσημάτων με ουσιαστική επιβάρυνση για την δημόσια υγεία.
Θ. Αγοραστός
